Ученые узнали, что клеточный белок р62 может запускать ее гибель


Исследование, в результате которого было установлено, что апоптоз (программируемая клеточная гибель) может запускаться при участии белка р62, отвечающего за разрушение и удаление «лишних» белков из клетки, провела международная группа ученых в рамках проекта, поддержанного РНФ, 6 декабря сообщает портал «Научная Россия» со ссылкой на пресс-службу РНФ.

Поскольку известно, что белок р62 накапливается в большом количестве при неалкогольном стеатогепатите, который часто становится причиной цирроза и рака печени, описанный исследователями механизм работы этого белка может объяснить причины развития этой болезни.

Функционирование клеток человека и животных осуществляется с помощью большого количества регуляторных молекул, к которым относится и каспаза-2 — фермент, выполняющий несколько функций. Он регулирует их жизненный цикл, в том числе и гибель клеток, помогает поддерживать геном в стабильном состоянии, выявляя участки поврежденной ДНК.

В клетках с неправильным набором хромосом или поврежденной ДНК каспаза-2 запускает апоптоз, тем самым предотвращая перерождение здоровых клеток в раковые. Активация и запуск апоптоза обычно происходит после соединения этого фермента с белками-партнерами PIDD1 и RAID с образованием сложного белкового комплекса.

При этом, однако, науке известны случаи апоптоза клетки без участия этого комплекса, что приводит ученых к предположению, что существует другой путь активации каспазы-2.

Исследование, проведенное учеными из Института молекулярной биологии (ИМБ) им. В. А. Энгельгардта РАН с коллегами, показало, что каспаза-2 активируется и подает сигнал к началу клеточной гибели, соединяясь с белком р62. Этот клеточный белок, как известно, участвует в разрушении и удалении из клетки белков, выполнивших свою функцию, или ставших «лишними».

Для исследования функций р62 ученые взяли эмбриональные человеческие клетки, а также клетки рака легкого и нейробластомы, из которых выделили каспазу-2. После чего, применив молекулярные методы, они выяснили, с какими белками этот фермент взаимодействует.

Оказалось, что такое взаимодействие происходило между предшественником каспазы-2 (про-каспазой-2) и белком р62, в результате чего про-каспаза-2 инициировала апоптоз, но при этом ее уровень снижался и гибели клетки не происходило.

Если же добавить к клеткам цисплатин, вызывающий мутации в ДНК, то после повреждения ДНК у про-каспазы-2 появлялась особая молекулярная метка, связывание р62 с которой активировало фермент и запускало гибель клеток.

Участник проекта, аспирант кафедры биохимии и регенеративной биомедицины МГУ им. М. В. Ломоносова Павел Волик пояснил: «Этот механизм, с одной стороны, защищает организм от накопления клеток с мутациями, возникающими после случайного повреждения ДНК, а с другой стороны, позволяет противоопухолевым препаратам „убивать“ раковые клетки».

Однако исследователи выдвинули предположение, что механизм регуляции каспазы-2 с помощью р62 может в определенных случаях приводить к развитию неалкогольного стеатогепатита — так как ранее было установлено, что от уровня каспазы-2 зависит накопление в клетках печени холестерина и вредных жирных кислот.

При таком накоплении ухудшается работа митохондрий, энергетических станций клетки, что может вызвать гибель клеток. Также высокий уровень белка р62 и его включение в тельца Мэллори-Денка, которые возникают в клетках печени при нарушении обменных процессов, характерны для пациентов с неалкогольным стеатогепатитом и раком печени и связаны с прогрессированием этих заболеваний.

Научный сотрудник ИМБ РАН и лаборатории исследования механизмов апоптоза МГУ кандидат биологических наук Алексей Замараев, принимающий участие в проекте, уточнил: «Однако молекулярные механизмы, с помощью которых р62 способствует развитию заболеваний печени, остаются неясными, и есть основания предполагать, что описанный нами механизм активации каспазы-2 может лежать в их основе».

Исследование в результате выявило двойную роль белка p62 в регуляции активности каспазы-2: он может как способствовать разрушению каспазы-2, так и активировать ее в зависимости от различных факторов. Полученные данные позволяют лучше понять существующие в клетке механизмы, контролирующие ее гибель и способные, если в них появляются нарушения, вызвать различные заболевания, в том числе рак.

Подробности исследования были представлены в статье «Союзник или предатель: двойная роль р62 в регуляции каспазы-2» (Ally or traitor: the dual role of p62 in caspase-2 regulation), опубликованной в журнале Cell Death & Disease.

В проекте, кроме сотрудников МГУ и ИМБ РАН, приняли участие специалисты Университета им. Отто фон Герике (Германия) и Каролинского института (Швеция).

glavno.smi.today