Комплекс из химиопрепарата циклофосфамида, природного полимера арабиногалактана и ДНК-аптамеров для улучшенной терапии рака разработали ученые Красноярска, 4 декабря сообщает издание СО РАН «Наука в Сибири».

Новый лекарственный комплекс обладает повышенной противоопухолевой эффективностью и сниженной токсичностью благодаря направленной доставке химиотерапевтического препарата к опухоли и снижению необходимой дозы лекарства в комплексе в 10 раз по сравнению с существующей практикой применения циклофосфамида.

Циклофосфамид как высокоэффективный препарат наиболее часто используется для лечения различных видов рака. Однако его применение ограничивает ряд сопровождающих нежелательных эффектов, что делает задачу их снижения очень актуальной. Одним из путей ее решения может стать адресная доставка лекарства, позволяющая снизить используемую дозу.

Заведующая лабораторией цифровых управляемых лекарств и тераностики ФИЦ «Красноярский научный центр СО РАН», руководитель лаборатории биомолекулярных и медицинских технологий Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого доктор биологических наук Анна Кичкайло пояснила суть стоящей перед исследователями задачи:

«Разработка системы доставки — это многогранная и междисциплинарная задача. Прежде всего, действующая молекула лекарственного препарата должна максимально эффективно убивать раковые клетки. Упаковать ее нужно таким образом, чтобы она не повредила здоровые клетки и ткани, не вывелась из организма и не была затронута иммунной системой, прежде чем доберется до своей цели. Без направленной доставки только одна молекула из 100 достигает опухоли, остальные же наносят огромный вред организму».

Адресная транспортировка таких лекарств позволит увеличить их эффективность и одновременно снизить токсическую нагрузку на организм за счет снижения дозы и предотвращения воздействия на здоровые клетки.

Для упаковки циклофосфамида красноярские ученые покрыли его биоразлагаемым полисахаридом из лиственницы сибирской — арабиногалактаном, который снижал токсичное действие химиопрепарата, а для его доставки использовали биосовместимый ДНК-аптамер. Направленная доставка лекарства к пораженным раком участкам усиливала его терапевтический эффект.

Арабиногалактан был выбран из-за его биосовместимости, способности проникать внутрь клеток сквозь клеточные мембраны и образовывать связи с лекарством и доставляющей его молекулой, которые тем не менее не мешают высвобождению препарата. Вдобавок иммуномодулирующие свойства арабиногалактана могут нейтрализовать иммунодепрессивные эффекты циклофосфамида и способствовать выводу продуктов распада опухоли.

Однако при всех своих преимуществах арабиногалактан имеет серьезный недостаток, который ограничивает его использование в системах адресной доставки. Его взаимодействие с клетками печени приводит к тому, что лекарства с арабиногалактаном расщепляются в ней и не доходят до опухоли.

Чтобы не допустить этого, препарат, покрытый арабиногалактаном, защитили аптамерами (функциональными аналогами белковых антител), которые к тому же специфически нацелены на опухолевые клетки, что позволяет осуществлять направленную доставку препарата к злокачественным опухолям. Это снизило его токсичность и повысило эффективность.

Проверку действия нового комплекса исследователи провели на клетках асцитной карциномы Эрлиха, смоделированной в организме лабораторных мышей. Эксперименты доказали высокую противоопухолевую активность лекарства. Предложенный учеными подход снизил токсичность препарата и позволил уменьшить терапевтическую дозу циклофосфамида в 10 раз, сохранив его противоопухолевое действие. При этом продолжительность жизни мышей с опухолями возросла в 3,5 раза.

«Снижение дозировки особенно актуально, учитывая, что циклофосфамид в первую очередь подавляет иммунную систему, — отметила Анна Кичкайло. — Его недостаточная селективность к опухолевым тканям приводит к серьезным побочным эффектам. Циклофосфамид также вызывает снижение количества Т-клеток и влияет на иммунитет. Используемый нами арабиногалактан компенсирует иммуносупрессивное действие лекарства, это связано с активацией различных компонентов иммунной системы, в том числе тех, которые подавляются циклофосфамидом».

Полученные результаты подчеркивают потенциал использования разработанного препарата в смягчении побочных эффектов химиотерапии при усилении его противораковых свойств, считают разработчики.

«Мы довели препарат до высокой стадии готовности, частично провели доклинические исследования и уже обсуждаем с фарм-компаниями возможности его дальнейшего продвижения в практику. Продолжение работ в этой области может привести к разработке более эффективных и менее токсичных методов лечения рака», — заключила Анна Кичкайло.

Результаты исследования ученые представили в статье «Раскрытие противоопухолевого потенциала циклофосфамида путем конъюгации арабиногалактана и аптамера» (Unleashing the antitumor power of cyclophosphamide by arabinogalactan and aptamer conjugation), опубликованной в European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics.